引言

• 2025 年指南是对 2019 年欧洲乳糜泻研究学会（ESsCD）指南的全面修订
• 第一部分聚焦成人乳糜泻诊断，第二部分涉及管理、随访及难治性乳糜泻处理

临床和流行病学方面

临床方面

• 乳糜泻：由对麸质的免疫反应引发的慢性小肠肠病，可系统检测到特定抗体
• 疱疹样皮炎（DH）：乳糜泻的皮肤表现，与乳糜泻共享 HLA 单倍型，GFD 可改善症状，通过直接免疫荧光检查和抗 - TG2 血清学确诊
• 麸质相关神经表现：包括麸质共济失调、麸质神经病等，部分患者无胃肠道症状，GFD 对周围神经病效果不佳
• 非乳糜泻小麦敏感性（NCWS）：摄入含麸质食物后出现 IBS 样症状和肠外表现，排除相关疾病后可考虑

流行病学方面

• 乳糜泻的患病率
  • 全球患病率在过去五到六十年显著增加，大量病例未被诊断
  • 男女总体发病率相似，但女性诊断更频繁
  • 西方国家组织学确诊患病率约0.7%，血清学筛查为1%-1.6%
  • 北欧患病率最高，其次是东欧、南欧和西欧
  • 各年龄段均可发病，近年儿科诊断显著增加
  • 一级亲属患病终身风险为5%-10%，单卵双胞胎一致性高于双卵双胞胎
  • 常与1型糖尿病、自身免疫性甲状腺疾病等共病
• 乳糜泻的遗传背景
  • HLA - DQA1和HLA - DQB1基因是最重要的遗传因素
  • 90%-95%患者携带HLA - DQ2.5异二聚体，5%-10%携带HLA - DQ8或HLA - DQ2.2
  • 纯合HLA - DQ2.5患病风险最高，可达30%
  • HLA基因约占遗传风险的35%-40%

环境因素

• 麸质暴露是乳糜泻发展的必要条件
• 胃肠道感染、药物、α - 干扰素和手术等也可能触发
• 母乳喂养时间和麸质引入饮食的时间不影响患病风险

诊断方法

成人乳糜泻检测或筛查的指征

• 经典症状为腹泻、脂肪泻、体重减轻等，也有非经典症状或无症状
• 与1型糖尿病、自身免疫性甲状腺疾病等共病患者应检测
• 上消化道手术、免疫检查点抑制剂使用可能引发乳糜泻
• 高风险人群血清学检测可提高诊断率
• 未诊断、活检确诊病例患病率至少2%-2.5%时应考虑检测
• 目前不支持大规模筛查

血清学检测

• 初始检测推荐 IgA 抗 - 组织转谷氨酰胺酶（TG2）抗体，同时检测总 IgA 以排除 IgA 缺乏，检测时患者需处于含麸质饮食状态
• 标准化血清学检测对提高诊断准确性至关重要，应使用经过广泛验证的抗 - TG2 抗体检测方法
• 抗 - TG2 ELISA 检测需严格质量控制和外部质量保证，可建立认证系统提高一致性和可靠性
• 不建议常规联合使用多种血清学检测进行初始诊断
• IgA 抗 - 肌内膜抗体检测可用于不明确病例，以确保诊断准确性和成本效益
• IgA 缺乏患者使用基于 IgG 的检测方法，如 IgG 抗 - TG2 或 IgG 抗 - DGP
• 标准化血清学检测对提高诊断至关重要，TG2和DGP检测技术性能影响诊断准确性
• 抗TG2 ELISA检测易受设计和质量控制影响，需严格验证和外部质量保证
• 不建议常规联合使用多种血清学检测进行初始诊断
• IgA抗肌内膜抗体（IgA anti - EMA）可用于不确定病例
• 总IgA缺乏患者使用IgG检测，阴性结果不能排除诊断，有吸收不良症状应进行内镜活检
• 唾液和粪便检测敏感性和特异性低，不建议临床使用
• 不再常规推荐 IgA 抗 - 肌内膜抗体血清学检测，可用于模糊病例
• 使用经过验证的高性能 IgA 抗 - TG2 检测方法
• 即时检测阳性结果需通过正式血清学检测和十二指肠活检确认
• 不建议使用唾液和粪便检测

组织病理学

• 诊断乳糜泻时，建议从十二指肠远端取至少 4 块活检，从十二指肠球部取 2 块活检
• 改良 Marsh 分类中 Marsh - III 阶段的亚分类临床相关性有限
• 十二指肠活检需良好定向，常规诊断推荐苏木精和伊红（H&E）染色
• 十二指肠活检组织学解释存在观察者间差异，应结合临床和血清学信息进行评估
• 先进内镜技术不能替代标准组织病理学诊断，可作为辅助手段减少不必要活检和提高靶向采样
• 诊断乳糜泻建议取至少4块远端十二指肠活检和2块十二指肠球部活检
• 改良Marsh分类中Marsh - III期的亚分类临床相关性有限
• 十二指肠活检应良好定向，常规使用苏木精和伊红（HE）染色
• 十二指肠活检组织学评估存在观察者间差异，应结合临床和血清学信息
• 先进内镜技术可辅助诊断，但不能替代标准组织病理学
• 标准化活检方案和组织学报告：十二指肠第二部分至少取 4 块活检，十二指肠球部取 2 块活检；改良 Marsh 分类仍为参考标准

成人无活检诊断选项

• 对于 IgA 抗 - TG2 水平 ≥ 10 倍正常上限（ULN）且年龄小于 45 岁的成人，有条件推荐无活检诊断
• 需要在第二份血样中确认乳糜泻血清学结果
• 儿科群体：基于证据，已成为儿童乳糜泻标准诊断途径
• 成人群体
  • 适用条件：IgA抗TG2水平≥ULN的10倍，多中心研究表明可确诊
  • 敏感性与特异性：IgA - TG2≥10倍ULN检测乳糜泻总体敏感性51%，特异性100%，PPV为98%
  • 低滴度情况：IgA抗TG2阳性但滴度低（<10×ULN），仍需小肠活检确诊
  • 重复检测建议：可行时，有条件推荐用新血样二次测量IgA抗TG2≥10×ULN以确诊
  • 年龄限制：仅建议45岁以下患者采用无活检方法

成人乳糜泻诊断确认

• 患者 Marsh - II 或 Marsh - III 阶段且乳糜泻特异性血清学阳性可确诊
• 初始 IgA 抗 - TG2 水平 ≥ 10 倍 ULN 时，可仅基于阳性血清学诊断（无活检方法），需满足一系列条件
• 症状对麸质摄入的反应不能可靠预测乳糜泻诊断
• 成人 IgA 抗 - TG2 血清学持续阳性但十二指肠组织学正常，不能确诊乳糜泻，携带 HLA - DQ2 和/或 DQ8 单倍型可分类为潜在乳糜泻
• Marsh - I 阶段血清学阴性，乳糜泻可能性小，应探索其他原因
• 排除其他原因后，血清阴性绒毛萎缩患者诊断乳糜泻需依靠对 GFD 的临床和组织学反应
• HLA - DQ2/8 检测不用于常规初始诊断，在诊断不确定和特定风险人群筛查时推荐
• 已开始 GFD 但未确诊的成人，需进行麸质激发试验，需考虑多个关键因素
• 非乳糜泻小麦敏感性（NCWS）可在特定条件下考虑，需排除相关疾病，同时考虑安慰剂效应
• 血清学阳性且组织学为Marsh - II或Marsh - III期可确诊
• 初始IgA抗TG2水平≥10倍正常上限时，可仅依据血清学诊断，但有诸多限制条件
• 症状对麸质摄入的反应预测价值低，不能单独用于诊断

难诊断病例的扩展指导

• 为潜在乳糜泻、血清阴性绒毛萎缩以及已开始无麸质饮食（GFD）后诊断的病例提供新的结构化方法

Marsh - I 组织学阶段的明确处理方法

• 血清学阴性且 Marsh - I 阶段，乳糜泻可能性小，应寻找其他原因

HLA - DQ2/8 分型的作用

• 不常规使用，在诊断不确定或特定风险人群筛查时推荐
• 不常规用于初始诊断：HLA检测PPV低、NPV高
• 适用情况
  • 疑似乳糜泻：已遵循GFD患者、症状持续患者、血清学与活检结果不符患者、疑似麸质/小麦摄入相关症状患者
  • 高危人群筛查：儿童（乳糜泻患者一级亲属）、IgA缺乏者、染色体疾病患者、桥本甲状腺炎或T1DM患者

即时检测和非血液检测的使用说明

• 即时检测阳性结果需通过正式血清学检测和十二指肠活检确认
• 不建议使用唾液和粪便检测

以患者为中心的诊断方法

• 共同决策，减少不必要的检查，确保诊断的确定性

特殊情况诊断

持续阳性血清学但十二指肠组织学正常

• 诊断结果：成人IgA抗TG2血清学持续阳性但十二指肠组织学正常（Marsh 0 - I），不能确诊乳糜泻；若携带HLA - DQ2和/或DQ8单倍型，可分类为潜在乳糜泻
• 管理方法
  • 重复血清学检测
  • 确保足够活检数量
  • 高资源环境下进行HLA - DQ2/DQ8分型
  • 复杂病例咨询专家并复查活检
  • 有症状者3 - 6个月重复血清学检测，不耐受则开始GFD
  • 无症状者继续含麸质饮食，定期临床和内镜随访

Marsh - I期且乳糜泻血清学阴性

• 诊断结果：不太可能是乳糜泻，应探索其他病因
• 证据：散在上皮内淋巴细胞在小肠正常存在，乳糜泻时IELs浓度增加，Marsh - I期组织学非特异性，病因多样，进展为绒毛萎缩可能性小

无乳糜泻特异性血清学的绒毛萎缩

• 诊断方法：排除其他原因后，HLA - DQ2或HLA - DQ8单倍型个体，依靠对GFD的临床和组织学反应诊断
• 特点：SNCD罕见，占2% - 5%，患者预后差、临床表型更严重

内镜检查作用

视频胶囊内镜（VCE）

• 诊断准确性：敏感性89%，特异性95%，对部分绒毛萎缩或非萎缩性病变敏感性低
• 适用情况：评估疑似并发症、标准十二指肠活检结果不确定或严格GFD后症状持续患者

设备辅助肠镜（DAE）

• 作用：有效检测严重并发症，如溃疡性空肠炎、小肠淋巴瘤和狭窄，可进行靶向活检

放射和核医学技术作用

• 评估作用：在非典型表现、疑似并发症或内镜和组织学结果不确定时，提供额外信息
• 常见影像学表现：小肠钡餐或肠造影可见反向褶皱模式、小肠扩张、肠壁增厚、肠套叠等；复杂病例可见空洞性肠系膜淋巴结病、脾萎缩、血管异常等
• 具体技术
  • CT和MRE：检测溃疡性空肠炎、狭窄或恶性肿瘤
  • PET - CT：评估疑似淋巴瘤或RCD的代谢活性

成人麸质激发试验

• 适用情况：疑似乳糜泻患者在诊断评估前减少或消除麸质摄入
• 关键考虑因素
  • 与患者讨论相关事宜
  • 确认HLA - DQ2/DQ8
  • 至少3g/天麸质，持续6周
  • 十二指肠组织学为首选终点，血清学可替代（IgA抗TG2滴度≥10倍ULN）
  • 指导患者麸质摄入量和合适食物

非乳糜泻小麦敏感性（NCWS）诊断

• 考虑情况：有可重复的麸质相关肠道和/或肠道外症状，乳糜泻血清学和小麦过敏测试正常，排除主要器质性胃肠疾病
• 诊断要求
  • 排除乳糜泻
  • 排除小麦过敏
  • 排除其他胃肠疾病
  • 症状可重复